科学するHIIT

MAPK経路と高強度インターバルトレーニング（HIIT）による骨格筋適応：ERK, JNK, p38の異なる役割

はじめに

高強度インターバルトレーニング（HIIT）は、その効率的な心肺機能や代謝機能改善効果から、近年スポーツ科学および健康科学分野で大きな注目を集めています。HIITによる運動適応は多岐にわたりますが、その根底には骨格筋における細胞レベルでの複雑なシグナル伝達ネットワークの活性化が存在します。中でも、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路は、細胞外からの刺激（運動を含む）に応答して活性化され、細胞の増殖、分化、生存、アポトーシス、炎症、代謝調節など、多岐にわたる細胞応答を制御する中心的な経路の一つです。

本記事では、HIITが骨格筋のMAPK経路、特に主要なサブタイプであるERK、JNK、p38にどのような影響を与え、これらの経路がHIITによる骨格筋の多様な適応（例えば、筋肥大、ミトコンドリア生合成、血管新生、代謝調節など）にどのように寄与しているのかについて、最新の研究知見に基づき科学的に深掘りし、その分子メカニズムと生理的意義を解説します。

MAPK経路の概要と運動応答における一般的な役割

MAPK経路は、細胞外シグナル（成長因子、サイトカイン、ストレスなど）を細胞内に伝達するリン酸化カスケードであり、一般的にMAPKキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK）、MAPKキナーゼ（MAPKK）、そして最終的にMAPKの3段階のキナーゼによって構成されています。哺乳類においては、主要なMAPKファミリーとして、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）経路、c-Jun N-末端キナーゼ（JNK）経路、およびp38 MAPK経路がよく知られています。これらの経路は、それぞれ異なる上流の刺激に応答し、異なる下流の標的分子（転写因子、他のキナーゼ、構造タンパク質など）をリン酸化することで、特異的な細胞応答を引き起こします。

運動刺激は、機械的ストレッチ、代謝産物の蓄積、酸化ストレス、熱ストレスなど、骨格筋細胞にとって多様なストレスシグナル源となります。これらのシグナルは、細胞膜上の受容体や細胞内のセンサーを介して感知され、MAPK経路を含む様々なシグナル伝達経路の活性化を誘導します。複数の研究がconsistentに示しているように、持久運動や筋力トレーニングといった異なる運動様式は、MAPK経路の異なるサブタイプの活性化パターンを示すことが報告されています。例えば、持久運動は主にp38 MAPKとJNKを、筋力トレーニングはERKをより強く活性化させる傾向があると考えられています。しかし、高強度かつ間欠的な刺激であるHIITは、これらの古典的な運動様式とは異なる、あるいは両方の特徴を併せ持つようなMAPK活性化パターンを示す可能性が示唆されています。

HIITによる骨格筋MAPK経路の活性化：ERK, JNK, p38の応答特性

HIITが骨格筋のMAPK経路に与える影響は、プロトコルの特性（強度、インターバル時間、セット数、期間など）や被験者のトレーニング状態によって異なりうることが、様々な研究によって示されています。しかし、一般的な傾向として、以下のような知見が得られています。

• ERK経路 (Extracellular signal-regulated Kinases): ERK1/2は主に細胞増殖や分化に関与するとされていますが、骨格筋においては筋肥大や血管新生、さらには代謝調節にも関与することが示唆されています。複数の研究（例：マウスモデルを用いた研究、ヒトにおける生検サンプルを用いた研究）では、HIITセッション後の骨格筋においてERK1/2のリン酸化レベルが増加することが報告されています。特に、高負荷かつ短時間のスプリントインターバルトレーニング（SIT）様プロトコルは、ERK経路を強く活性化させることが示唆されています。ERK経路の上流にはRas-Raf-MEKカスケードが存在し、成長因子受容体（例：IGF-1R）からのシグナルや、機械的ストレッチに応答するインテグリンからのシグナルによって活性化されると考えられています。HIITによる高い機械的ストレスや成長因子の分泌促進が、ERK活性化に寄与している可能性があります。図Xに示すように、ERK活性化は下流の転写因子（例：Elk-1, SRF）や翻訳制御因子（例：p90RSK）をリン酸化し、タンパク質合成関連遺伝子の発現や翻訳効率を調節することで、筋肥大応答に関与する可能性が研究で示されています。

• JNK経路 (c-Jun N-terminal Kinases): JNK1/2/3は、主にストレス応答性のMAPKとして知られており、炎症、アポトーシス、インスリン抵抗性などに関与すると考えられています。運動によるJNK活性化は、骨格筋におけるストレスシグナル（酸化ストレス、小胞体ストレス、炎症性サイトカインなど）に対する応答として生じると考えられています。HIITは、その高強度な性質から、一過性の強い代謝ストレスや酸化ストレスを引き起こします。複数の研究では、HIITセッション後や、数週間のHIITトレーニング期間後に骨格筋のJNKリン酸化レベルが増加することが報告されています。特に、急性的な高強度運動負荷はJNKを強く活性化させることが、in vitroや動物モデルを用いた研究で確認されています。JNK活性化は、転写因子c-Junのリン酸化を介して遺伝子発現を調節し、アポトーシス関連因子の発現誘導や、インスリンシグナル伝達経路への負の影響（IRS-1のセリンリン酸化など）に関与する可能性が示唆されています。ただし、運動によるJNK活性化の生理的意義については、アポトーシス誘導といった負の側面だけでなく、炎症性応答の制御や代謝恒常性の維持といった複雑な側面も示唆されており、今後のさらなる研究が必要です。

• p38 MAPK経路 (p38 Mitogen-activated Protein Kinases): p38α/β/γ/δは、JNKと同様にストレス応答性のMAPKとして知られていますが、骨格筋においては特に代謝適応、ミトコンドリア生合成、血管新生、筋分化、炎症制御などに重要な役割を果たします。AMPK経路と並んで、持久運動応答における主要なシグナル伝達経路の一つと考えられています。HIITは、高強度のインターバル中に高い代謝ストレスや酸素需要の変動を伴うため、p38 MAPKの活性化を強く誘導することが多くの研究で報告されています。特に、代謝ストレスや酸化ストレスに応答する上流のMAPKK（例：MKK3/6）を介して活性化されると考えられています。p38 MAPKの活性化は、PGC-1αのようなミトコンドリア生合成に関わるマスター制御因子や、代謝調節に関わる他の転写因子（例：MEF2）をリン酸化することで、ミトコンドリア機能の向上、有酸素代謝能力の改善、血管新生の促進といったHIITによる適応応答に中心的な役割を果たしていることが、様々な研究、特に遺伝子ノックアウトや阻害剤を用いた研究で強く示唆されています。表Yは、異なるHIITプロトコルにおけるp38 MAPK活性化の程度と、それに伴う骨格筋適応の関連性を示唆する研究結果をまとめた概念図として活用できます。

関連研究の紹介と分析

HIITによるMAPK経路の活性化パターンと生理的適応との関連性を調べた研究は数多く存在します。例えば、ある研究グループ（著者名, 年）は、ヒト被験者に数週間のHIITを実施させ、トレーニング前後で骨格筋生検を行い、ERK, JNK, p38のリン酸化レベルをウェスタンブロット法で定量的に解析しました。その結果、トレーニングによって安静時のp38リン酸化レベルが増加し、これがVO2maxの向上やミトコンドリア酵素活性の増加と相関することを示唆しています。別の研究（著者名, 年）では、単回HIITセッション後の時間経過に伴うMAPK活性化を追跡し、p38とJNKがセッション直後から数時間にわたって活性化を持続するのに対し、ERKは比較的早期にピークを迎え、その後速やかに低下する傾向があることを報告しています。これは、各MAPKサブタイプが運動後の異なる回復プロセスや適応段階に関与している可能性を示唆しています。

さらに、動物モデルを用いた研究では、特定のMAPKサブタイプを選択的に阻害したり、過剰発現させたりすることで、HIITによる運動適応に対する各経路の寄与を詳細に解析しています。例えば、骨格筋特異的にp38 MAPKをノックアウトしたマウスを用いた研究では、HIITによるミトコンドリア関連遺伝子の発現誘導や持久力の向上効果が著しく減弱することが示され、p38 MAPKがHIITによる有酸素性適応に必須であることを強く支持しています。また、JNKの過剰活性化がインスリン抵抗性を引き起こすことが知られていますが、運動による一過性のJNK活性化が、その後のインスリン感受性改善に複雑に関与している可能性も示唆されており、この点はさらなる研究が必要です。ERKに関しては、主に筋肥大シグナルとの関連が示唆されており、HIITによる筋力や筋量への効果において、ERK経路の活性化が寄与している可能性が検討されています。

これらの研究で用いられる主要な研究手法としては、骨格筋組織からのタンパク質抽出、リン酸化特異抗体を用いたウェスタンブロットによるMAPKの活性化（リン酸化）状態の検出が一般的です。また、下流標的分子（PGC-1α, MEF2, c-Jun, Elk-1など）のリン酸化や発現レベルの変化を同時に解析することで、シグナルカスケード全体を評価します。mRNA発現の変化はRT-qPCRやRNA-Seqで、タンパク質発現の変化はウェスタンブロットや免疫組織染色で評価されます。さらに、機能解析として、遺伝子操作（ノックアウト、ノックイン、過剰発現）を施した動物モデルや、in vitroでの細胞培養系（筋管細胞など）を用いた実験も重要です。統計解析においては、群間の比較（例：コントロール vs HIIT群、トレーニング前 vs 後）にt検定やANOVAが用いられ、相関関係の解析には回帰分析などが用いられます。これらの手法の適切な選択と解釈は、研究の信頼性を確保する上で不可欠です。

考察と示唆

HIITによる骨格筋MAPK経路の活性化に関するこれらの知見は、HIITが多様な細胞内シグナル伝達経路を介して複数の生理的適応を誘導するメカニズムを理解する上で非常に重要です。p38 MAPK経路は主に代謝・有酸素性適応（ミトコンドリア生合成、血管新生）に、ERK経路は筋肥大や分化に、JNK経路はストレス応答や炎症制御に関与するという一般的な理解は、HIITの応答においても概ね当てはまる可能性が示唆されています。

しかし、これらの経路は独立して機能しているわけではなく、相互にクロストークしたり、他の主要な運動応答経路（例：AMPK, mTOR, CaMK, Calcineurin）と連携して機能したりしています。例えば、AMPKの活性化がp38 MAPKの上流で機能するMAPKKKを調節する可能性や、ERK経路がmTORC1経路の活性化に寄与する可能性が示唆されています。HIITという複合的な刺激に対して、これらの経路がどのように協調的に、あるいは拮抗的に作用して最終的な適応応答を決定するのかは、今後の重要な研究課題です。

また、異なるHIITプロトコル（例：非常に高強度のSIT様プロトコル vs 比較的強度が低いHIIE様プロトコル）や、トレーニング期間、被験者の属性（年齢、性別、トレーニング状態、疾患の有無）によって、MAPK経路の活性化パターンやその生理的意義がどのように変化するのかを詳細に解析することも、個別化されたトレーニング処方を確立する上で学術的に意義のある研究テーマと考えられます。特に、高齢者や特定の代謝性疾患（例：2型糖尿病、肥満）を持つ個体におけるHIIT応答の分子メカニズムを解明する上で、MAPK経路の機能不全や調節異常がどのように関与しているのかを検討することは重要です。

今後の研究では、より包括的なアプローチ（例：multi-omics解析）を用いて、MAPK経路の活性化がトランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームの全体像にどのように影響を与えるのかを解析することで、HIITによる運動適応のメカニズムをシステムレベルで理解することが期待されます。さらに、特定のMAPKサブタイプの活性化を非侵襲的にモニターするバイオマーカーの開発や、MAPK経路を標的とした薬剤が運動適応に与える影響を検討することも、基礎研究および応用研究の両面で重要な方向性と言えるでしょう。

結論

本記事では、高強度インターバルトレーニング（HIIT）が骨格筋の主要なMAPK経路であるERK、JNK、p38に与える影響とその生理的意義について、既存の科学的知見を基に詳細に解説しました。

• ERK経路は、HIITによる機械的ストレスや成長因子シグナルに応答し、筋肥大や血管新生に関連するシグナルを伝達する可能性が示唆されています。
• JNK経路は、HIITによる代謝的・酸化ストレスに応答し、ストレス応答や炎症制御に関与する可能性が示唆されています。
• p38 MAPK経路は、HIITによる代謝ストレスに応答し、ミトコンドリア生合成や有酸素性能力向上といった主要な適応応答に中心的な役割を果たしていることが強く示唆されています。

これらのMAPKサブタイプは、HIITによって異なる応答特性を示し、それぞれが骨格筋の多様な適応プロセスに寄与しています。しかし、これらの経路間のクロストークや、他のシグナル伝達経路との複雑な相互作用、さらには個体差による応答の違いなど、未解明な点も多く存在します。

今後の研究は、これらの分子メカニズムをさらに深く解明し、HIITによる運動適応応答をより詳細に制御・予測するための科学的基盤を確立することを目指す必要があります。特に、様々な研究手法を組み合わせた包括的な解析や、特定の集団における応答の特性解析が、この分野の発展に貢献すると考えられます。