科学するHIIT

骨格筋タンパク質代謝における高強度インターバルトレーニング（HIIT）の役割：mTORとユビキチン-プロテアソーム系の科学的洞察

Tags: HIIT, 骨格筋, タンパク質代謝, mTOR経路, ユビキチン-プロテアソーム系, 分子メカニズム, 運動生理学, 筋適応

はじめに

高強度インターバルトレーニング（HIIT）は、その時間効率の高さと多様な生理的適応誘導能力から、健康増進や運動パフォーマンス向上を目的としたトレーニング法として広く研究されています。HIITによって引き起こされる適応の中でも、骨格筋は主要な応答組織の一つであり、その機能的・形態的変化はトレーニング効果の根幹をなしています。骨格筋の適応は、主に筋タンパク質の合成と分解のバランスによって調節されるタンパク質代謝によって規定されます。

本稿では、最新の研究論文に基づき、HIITが骨格筋のタンパク質代謝、特に主要な合成経路であるmTOR（mechanistic Target of Rapamycin）経路と、主要な分解経路の一つであるユビキチン-プロテアソーム系（Ubiquitin-Proteasome System; UPS）にどのように影響を与えるのかを、科学的な視点から深く掘り下げて解説いたします。学術的な知見を深め、今後の研究活動の一助となる情報を提供することを目指します。

骨格筋タンパク質代謝の基本的なメカニズム

骨格筋の量と機能は、絶えず行われている筋タンパク質の合成と分解のダイナミックなバランスによって維持されています。トレーニングや栄養摂取などの刺激は、このバランスを合成側あるいは分解側に傾けることで、筋量の増減を引き起こします。

筋タンパク質合成の主要な制御因子として知られているのがmTOR経路です。特にmTOR複合体1（mTORC1）は、外部からの刺激（運動、栄養素、成長因子など）に応答して活性化し、タンパク質合成を促進するシグナルを下流に伝達します。代表的な下流分子には、リボソーム機能を調節するS6キナーゼ1（S6K1）や、mRNAの翻訳開始を調節する真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1（4E-BP1）などがあります。mTORC1の活性化はこれらの分子のリン酸化を引き起こし、タンパク質合成装置の能力を高めることで、筋タンパク質の蓄積を促します。

一方、筋タンパク質分解の主要なシステムの一つがUPSです。UPSは、ユビキチンという小さなタンパク質が標的タンパク質に結合（ユビキチン化）し、その標識されたタンパク質がプロテアソームによって分解される経路です。骨格筋の萎縮に関連する主要なE3ユビキチンリガーゼとして、MuRF1（Muscle RING finger 1）やMAFbx/atrogin-1（Muscle Atrophy F-box）がよく研究されています。これらの分子の発現増加は、筋タンパク質の分解亢進を示唆します。UPSの活性化は、飢餓、不動、特定の疾患状態などで顕著になります。

HIITがmTOR経路に与える影響

HIIT、特にスプリントインターバルトレーニング（SIT）のような超最大強度での運動は、急性セッション後において骨格筋のmTORC1経路を強く活性化させることが複数の研究で報告されています。例えば、ある先行研究グループによる報告では、最大下の高強度インターバル運動（HIIE）と比較して、オールアウトスプリントを含むSITプロトコルの方が、運動直後および回復期におけるmTORC1およびその下流分子（S6K1, 4E-BP1）のリン酸化レベルがより顕著に増加することが示唆されています。

mTORC1の活性化には、機械的ストレッチ、成長因子（IGF-1など）、およびロイシンなどのアミノ酸シグナルが関与することが知られています。HIITの短いながらも非常に強度の高い運動は、骨格筋線維に高い張力負荷を与え、機械受容体を介したシグナル伝達を活性化すると考えられています。また、運動中のホルモン応答（カテコールアミン、成長ホルモンなど）や、運動後の栄養摂取（特にトレーニング後のタンパク質摂取）も、mTOR経路の活性化に寄与する可能性があります。

一方で、HIITはAMPキナーゼ（AMPK）経路も強く活性化させることが知られています。AMPKは細胞のエネルギー状態が低下した際に活性化し、ATP産生経路を促進すると同時に、エネルギー消費を伴うプロセス（タンパク質合成など）を抑制的に調節することがあります。具体的には、AMPKはTSC2のリン酸化を介してmTORC1の活性を抑制する可能性が示唆されています。したがって、HIIT後のmTORC1活性化は、運動強度やインターバル設定、栄養状態など、様々な要因による促進シグナルと抑制シグナルの複雑な相互作用の結果として生じると考えられます。図Xに示すように、異なるHIITプロトコル間でも、mTORC1活性化の程度や持続時間には差異が見られることがあります。

トレーニングによる慢性的適応の観点からは、HIITを継続することで基底状態のmTOR経路活性が変化するのか、あるいは運動後の応答性が変化するのかについて、更なる研究が必要です。しかし、HIITによる筋量増加や筋力向上といった形態・機能的適応には、このmTOR経路の活性化が重要な役割を果たしていると考えられています。

HIITがユビキチン-プロテアソーム系（UPS）に与える影響

骨格筋のUPS活性は、筋萎縮と密接に関連しており、異化的な状態（例：カヘキシー、廃用性萎縮）で亢進することが知られています。運動、特にレジスタンストレーニングは、一般的にUPS活性を抑制または変化させることが報告されていますが、HIITがUPSに与える影響については、運動の種類やプロトコル、トレーニング期間によって異なる応答が見られます。

急性HIITセッション後のUPS関連遺伝子発現については、いくつかの報告があります。例えば、ある研究では急性SITセッション後にMuRF1やMAFbx mRNAの発現が一時的に増加することが報告されています。これは、強い機械的ストレスや代謝ストレスに対する骨格筋の一時的な応答として、損傷したタンパク質の分解を促進するメカニズムが働く可能性を示唆しています。しかし、これらの遺伝子発現の増加が実際にタンパク質分解の亢進に繋がるのか、またどの程度持続するのかについては、更なるタンパク質レベルでの評価が必要です。

慢性的トレーニング適応の観点からは、HIITを継続することで基底状態のUPS活性が低下したり、運動後のUPS関連遺伝子発現応答が鈍化したりする可能性が考えられます。これは、トレーニングによって骨格筋が運動ストレスに適応し、不要または損傷したタンパク質の効率的な処理メカニズムが向上したり、分解シグナルへの感受性が変化したりすることを示唆しています。複数の研究のレビューによれば、定期的な運動トレーニングは、概して安静時の分解関連遺伝子発現を低下させる傾向があるとされています。HIITにおいても、特定のプロトコルや期間においては、このような分解抑制的な効果が期待できる可能性があります。表Yは、異なる研究で報告された急性および慢性のHIITによる主要なUPS関連遺伝子（MuRF1, MAFbx）の発現変化をまとめたものです。結果にはばらつきがあり、被験者特性やプロトコル設計が重要であることが示唆されます。

UPS活性化のシグナル伝達には、FoxO転写因子ファミリーなどが関与することが知られています。HIITがこれらの分解関連のシグナル経路にどのような影響を与えるのか、分子レベルでの詳細な解析が進行中です。また、UPSはオートファジー・リソソーム系と連携して細胞内のタンパク質品質管理を担っており、HIITがオートファジーを誘導することが示唆されていることから（既稿参照）、これら分解システム間のクロストークも考慮する必要があります。

タンパク質合成と分解のバランスへの影響と今後の展望

HIITによる骨格筋の形態的・機能的適応は、結局のところ、タンパク質合成と分解のネットバランスが合成側に傾くことによって達成されます。HIITは、急性期にはmTOR経路を強く活性化させ、同時にUPS関連遺伝子発現も一時的に増加させる可能性が示唆されています。慢性的トレーニングを通じては、運動後のmTOR経路応答性が向上したり、安静時または運動後のUPS活性が抑制されたりすることで、全体として合成有利な状態が維持されると考えられます。

しかし、HIITのプロトコル（強度、インターバル、セット数、運動様式など）、トレーニング期間、被験者のトレーニング状態や年齢、性別などによって、これらのタンパク質代謝経路の応答は多様であることが報告されています。例えば、 untrained な被験者と trained な被験者では、同じプロトコルに対する応答が異なる可能性があります。また、超最大下のHIIEと超最大強度のSITでは、代謝ストレスや機械的ストレスの性質が異なり、それがシグナル伝達経路の活性化パターンに影響を与えることも考えられます。

今後の研究では、以下の点が重要になると考えられます。 * 異なるHIITプロトコルが、mTOR経路およびUPSの活性化動態に与える影響を、包括的なオミクス解析（プロテオミクス、トランスクリプトミクス）を用いて詳細に比較検討すること。 * 急性応答が慢性的適応にどのように繋がるのか、トレーニング期間を通じてこれらの経路の応答性がどのように変化するのかを縦断的に追跡すること。 * タンパク質合成と分解の調節に関わる他の経路（例：オートファジー、カスパーゼ系、カルパイン系など）との相互作用やクロストークを理解すること。 * 個人の遺伝的背景やエピジェネティックな状態が、HIITに対するタンパク質代謝応答の多様性にどのように寄与するのかを解明すること。 * 高齢者やサルコペニア、あるいは特定の疾患を持つ集団において、HIITがタンパク質代謝異常をどのように改善するのか、そのメカニズムを明らかにすること。

結論

高強度インターバルトレーニング（HIIT）は、骨格筋のタンパク質代謝に対して多面的な影響を与えることが最新の研究から示唆されています。主要な合成経路であるmTOR経路は、特に急性期に強く活性化されることが多く、これは筋タンパク質合成の促進に寄与すると考えられます。一方、主要な分解経路であるユビキチン-プロテアソーム系（UPS）は、急性期には応答性の上昇が見られる可能性もありますが、慢性的トレーニングによって分解抑制的な方向へ適応が進むことが期待されます。

これらのタンパク質代謝経路のバランス制御を通じて、HIITは骨格筋の量および機能の適応を誘導すると考えられます。しかし、応答はプロトコルや個人の特性によって多様であり、その詳細なメカニズムや最適な条件については、依然として多くの未解明な点が残されています。今後、分子生物学的なアプローチと生理学的な評価を組み合わせた統合的な研究が進むことで、HIITによる骨格筋タンパク質代謝調節の全容がさらに明らかになることが期待されます。これは、アスリートのパフォーマンス向上から、サルコペニアや代謝性疾患の予防・治療まで、幅広い応用につながる重要な研究領域であると言えます。

参考文献示唆（例）

（注：上記はあくまで研究分野を示唆するための記載であり、具体的な論文のリストではありません。）